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材料科学



连续流:一种转换技术

罗德里戈·德·索扎教授,里约热内卢联邦大学化学研究所生物催化和有机合成实验室-24/10/2018

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近年来,对连续流动化学的兴趣显著增长,由于它优于批处理过程。在本文中,罗德里戈·德·索扎教授,里约热内卢联邦大学化学研究所生物催化和有机合成实验室,解释台式连续流动仪器的商业可用性如何推动有机合成技术的广泛采用,生物催化,药物包封和聚合,解决间歇化学的一些挑战,以简化工艺和提高效率。
间歇过程的简单性使它们成为现代工业应用中的标准生产技术,从研发到制造。它们通常涉及将试剂装入单个容器——通常是圆底烧瓶或带夹套的反应容器——并让反应进行到底,然后进行工作提取产品。相反,在流动化学体系中的试剂被连续泵送通过毫微反应器或微反应器,并且产品被无缝地收集而不会中断生产过程。


连续流动反应器可以采取各种形式,包括微流控玻璃芯片,管子和填充柱。具有精确蚀刻通道的微流控芯片——通常直径只有微米——能够快速混合,而管式反应器提供更长的停留时间,通常用于扩大规模。微流控芯片和管式反应器主要用于均匀反应,而填充床柱支持非均相反应,允许液体通过固定的固体,比如催化剂。

小卷,巨大的利益
小体积的毫或微反应器负责连续流动化学的许多好处,提供了对反应参数的更精确的控制。例如,这些反应器的表面积-体积比越大,传热效率越高,因此温度控制更好。微反应器也易于安全加压,允许溶剂过热以获得比分批条件下安全获得的更快的反应速率。小直径的微反应器意味着混合受扩散限制,通常发生在层流条件下,导致快速和高度可重复的混合。这种精确的温度控制,压力,混合和流量-与自动化相结合,在线分析——使得在短时间内进行多个实验变得容易,筛选各种反应参数,优化反应条件。每次运行后,只要用溶剂冲洗系统,为下次反应做准备,而且短反应时间使得筛选过程比等效批量方法快得多。
连续流动化学提供的另一个优势是从实验室规模向工业制造的转变。扩大批处理过程可能会有问题,因为安全考虑或者不切实际。聚合反应,例如,通常是放热的,在制造规模上进行间歇聚合是需要减轻的重大风险。相反,增加放热连续流动化学过程的生产可以通过两种方法之一实现,通过增加流速和反应器尺寸,同时确保保持和控制工艺温度(放大),或者通过并行运行多个微反应器(扩大规模)。
流动化学的一个最明显的应用是将现有的间歇过程转移到连续流动中。这对于涉及顺序步骤的合成途径特别有用。经过深思熟虑,许多这些级联合成可以重新设计用于连续流动,消除了多重操作和中间体的隔离。在一个例子中,四天,草甘膦的七步批量合成——包括中间体的分离和纯化步骤,如蒸馏,结晶和色谱-已转化为一个单一的连续流动反应,提供明显的时间节省。

浅议多步生物催化合成
简化这些工艺在生物催化中特别重要。这一领域正在迅速扩大,以满足对化学催化的生物“绿色”替代品的日益增长的需求,作为朝向更可持续未来的动力的一部分。许多多步反应涉及初始化学步骤,接着是生物催化步骤,然后是最后的化学步骤。在单个间歇反应器中运行这些步骤几乎是不可能的,由于化学催化剂和生物催化剂的不相容性。然而,当在连续流动中运行这些级联反应时,各个阶段可以在不同的环境中进行划分,在步骤之间实现独立且平滑的过渡。
用于生物催化的连续流动系统趋向于产生更快的反应时间而不损失选择性。典型的装置将酶或海藻酸钙封装的细胞固定在填充床柱中,并通过系统循环试剂。可用于间歇过程的生物催化剂的量通常取决于反应的浓度和最终体积,而在连续流动条件下,试剂和溶剂可以不受限制地通过填充床柱,最大限度地暴露于生物催化剂。例如,将脂肪酶催化的果糖酯化反应分批进行24小时连续流化,转化率在87~93%之间,停留时间小于半小时。 批处理,不同于连续流动反应,通常需要搅拌以使试剂能够充分混合,机械搅拌器常常会损坏生物催化剂表面,导致催化活性的损失。在一个特定的例子中,向连续流动的过渡提供了生物催化剂寿命的两倍增长-从13周期增加到30周期-提供更具成本效益的使用生物催化剂。 许多连续流动状态也比等效的批处理过程提供更高的产量和更高的生产率。例如,脂肪酶Cal B催化合成果糖酯的最佳工艺条件是:由间歇式向流式转化,脂肪酶产率由66.8g/h/g提高到88.1g/h/g。
直接筛选
提高产量和总生产率是任何工业过程的主要目标,聚苯乙烯的制造就是一个很好的例子。低成本的包装材料进入市场已促使研究具有更高单体到聚合物转化率的更有效的生产方法。苯乙烯聚合通常通过将苯乙烯单体与引发剂(如过氧化苯甲酰)混合来实现,引发剂分解形成自由基攻击苯乙烯双键并启动聚合过程。然而,和许多反应一样,优化生产效率需要考虑许多变量,通常需要在高转换率的各种期望结果之间作出折衷,生产率高,分子量分布窄。
亚洲透明背景
传统上,分批乳液,溶液或悬浮聚合是制备聚苯乙烯的优选方法。然而,最近,科学家已经开始研究连续流动技术。一篇出版物强调了利用亚洲体系进行连续流动反应的潜力(通过 紫菜;图中)使用内径为0.5mm、总容积为4ml的氟聚合物管式反应器,筛选了一系列参数,包括温度,集中,停留时间和引发剂质量-优化过程。 筛选实验证明,一般来说,积极的反应参数-高温,高单体浓度和溶剂的减少导致转化率提高到最高66.8%。达到80分钟的停留时间。这与批处理工艺相比是显著的改进,其转化率通常为45%或更低,或者需要更长的反应时间——通常增加四到五倍——以达到相当的转化率。 此外,随着反应起始时间和引发剂初始质量的增加,转化率自然增加。即使在连续流动条件下,聚合通常是在多个变量之间的折衷,这些变量有时以非互补的方式工作;实现更窄的分子量分布,例如,这可能是以缩短聚合物链或降低转化率为代价的。然而,优良的参数控制和优化反应条件的简单性使得通过连续流动聚合继续追求提高效率是值得努力的。
改进控制
连续流动化学也易于被制药工业在所有规模上采用,特别是在药物发现和开发领域。对小体积的卓越控制使得该技术能够对基于纳米颗粒的药物输送产生重大影响。将活性药物成分(API)包封在载体颗粒中,与传统制剂相比具有许多优点,保护它免受降解和克服溶解性问题。然而,控制这些纳米颗粒的平均尺寸,以及它们的尺寸分布,这是最重要的细胞吸收和药物释放概况。
与多分散性相关的吸收和释放的可变性产生了改进过程控制的需求,因此,研究人员将注意力转向使用微流体系统的连续流动化学。传统上,药物在纳米颗粒中的包封依赖于一个三阶段的分批过程:疏水聚合物和API在水相溶溶剂中的溶解,将该有机相与含表面活性剂的水溶液混合,然后聚合物沉淀。这个过程在短时间内为用户提供了大量的材料,以及执行简单,通过单罐倒入或滴加有机相。
简单,然而,一个显著的缺点掩盖了它——用完全可重复的混合来扩大批量生产几乎是不可能的。即使一个微不足道的参数,例如磁搅拌器与有机相的注入点之间的距离,能对分散度和平均粒径产生深远的影响。与前面的示例一样,微流体装置中向连续流动生产的转变提供了更高水平的控制,在具有固定尺寸和几何形状的微流体通道中进行混合。在流动聚焦中,十字形微流控芯片,例如,有机相通过中心通道,集中于中部区域,其中水通过两个剩余的垂直和反向流动通道横向加入。这些限制使得能够进行可再现的混合,生产均匀的颗粒,其分布比大多数等效的批处理工艺窄得多。 颗粒直径还强烈地依赖于水-有机比和流速,可以改变以达到期望的颗粒尺寸。
这种改进的控制的益处不仅仅限于药物递送的效果,提供许多上游优势。在研究和开发期间,当处理均匀颗粒时,使生物学结果合理化更为简单,并且更容易将工艺转移到良好的实验室实践或良好的制造实践环境,这是包封药物临床翻译的必要步骤。
未来
生物催化的实例,聚合和纳米沉淀表明,改进的控制是采用连续流动技术的核心,有时使用传统的间歇化学方法启用根本不可能的过程。此外,自动化模块化系统的可用性——例如亚洲系统 紫菜-帮助化学家快速和容易地发展连续流动体系,不需要成为微流体或工程方面的专家。连续流动是,毫无疑问,在研发和制造领域越来越普遍,随着化学家们发现这种转化技术带来的不可思议的可能性。
工具书类
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